CN Phan Thị Tùng Phương, CN Đỗ Thị Nụ  - Đơn vị Hỗ trợ sinh sản IVFMD Buôn Ma Thuột- Bệnh viện Đại học Y Dược Buôn Ma Thuột

Giới thiệu
Chuyển hóa hiếu khí phụ thuộc vào oxy để duy trì các phản ứng chuyển hóa cần thiết cho hoạt động sống của tế bào. Trong quá trình này, các gốc oxy tự do (Reactive Oxygen Species -ROS) cũng được sinh ra, chúng đóng vai trò hai mặt trong hệ thống sinh học. Ở mức sinh lý bình thường, ROS có vai trò duy trì cân bằng nội môi và truyền tín hiệu nội bào. Tuy nhiên, khi ROS tích tụ quá mức hoặc bị thiếu hụt nghiêm trọng, sự cân bằng oxy hóa - khử, sẽ bị rối loạn, dẫn đến stress oxy hóa (oxidative stress - OS) và tổn thương tế bào.
Các sinh vật hiếu khí đã phát triển những hệ thống phòng vệ chống oxy hóa phức tạp nhằm giảm độc tính tế bào do các gốc oxy tự do gây ra. Các ROS bao gồm nhiều loại phân tử khác nhau và được chia thành hai nhóm chính: các gốc tự do và các chất oxy hoá không phải gốc tự do. Các gốc tự do đặc trưng bởi electron chưa ghép đôi bao gồm: gốc hydroxyl,  alkoxyl, Anion superoxide, hydroperoxyl. Các gốc oxy không phải gốc tự do, chẳng hạn như hydro peroxid, ozon, dù không mang tính chất gốc tự do, vẫn có khả năng thúc đẩy phản ứng oxy hoá, góp phần gây stress oxy hoá trong tế bào.
Nguyên nhân chính gây vô sinh nam chủ yếu là do nhiễm trùng bệnh lý, đặc biệt là những nhiễm trùng do Escherichia coli, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum và các bệnh lây truyền qua đường tình dục khác. Tác nhân nhiễm trùng này kích hoạt phản ứng viêm, dẫn đến tăng nồng độ các cytokine tiền viêm như interleukin-6 và yếu tố hoại tử khối u alpha, từ đó làm trầm trọng thêm tình trạng tổn thương do stress oxy hóa. Ngoài ra, độc tố vi khuẩn và lipopolysaccharide còn làm suy giảm chức năng tinh trùng bằng cách: làm tổn thương hàng rào máu - tinh hoàn, tăng sản xuát gốc oxy tự do và rối loạn hoạt động ty thể trong tế bào tinh trùng. Để cải thiện khả năng sinh sản nam giới và giảm rối loạn chức năng sinh sản, cần có các liệu pháp điều trị chuyên biệt nhằm tác động đồng thời đến stress oxy hóa, nhiễm trùng và phản ứng viêm.
Stress oxy hoá và khả năng sinh sản: cơ chế bệnh sinh và ý nghĩa lâm sàng
Stress oxy hóa xảy ra khi có sự mất cân bằng giữa khả năng chống oxy hóa của cơ thể và sự sản sinh các loại oxy phản ứng. Nhiều bằng chứng ngày càng cho thấy sự rối loạn này có liên quan mật thiết đến vô sinh nam. Sự tích tụ quá mức ROS có thể gây ra rối loạn chức năng tinh trùng, peroxy hóa lipid, đứt gãy DNA và chết tế bào. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng một mức ROS điều hòa hợp lý lại đóng vai trò quan trọng trong quá trình trưởng thành của tinh trùng, phản ứng cực đầu (acrosome reaction) và thụ tinh thành công. Viêm và nhiễm trùng làm tình trạng stress oxy hóa trở nên trầm trọng hơn bằng cách kích hoạt hệ miễn dịch, tăng thâm nhập bạch cầu, và giải phóng các cytokine tiền viêm, từ đó làm rối loạn quá trình sinh tinh và suy giảm chất lượng tinh trùng.
Vai trò của nhiễm trùng, viêm, bạch cầu trong stress oxy hoá.
Nguyên nhân chính gây vô sinh nam là nhiễm trùng hệ sinh dục nam, có thể do virus, nấm hoặc vi khuẩn như Escherichia coli, Chlamydia trachomatis và Ureaplasma urealyticum. Trong nhiều bệnh lý, các loại gốc oxy hóa được sản sinh quá mức. Vi khuẩn gây bệnh không chỉ tấn công trực tiếp tinh trùng bằng cách tiết độc tố, mà còn gây tổn thương gián tiếp thông qua việc kích hoạt phản ứng viêm. Các chất trung gian gây viêm này làm tăng nồng độ ROS, giảm khả năng di động của tinh trùng, và làm tổn hại màng tế bào cũng như DNA của tinh trùng.
Các gốc oxy hóa cũng chủ yếu được bạch cầu trong huyết tương tinh dịch tạo ra. Việc bạch cầu trung tính và đại thực bào được huy động đến vị trí nhiễm trùng hoặc viêm sẽ làm tăng sản xuất các gốc superoxide anions (O₂⁻), hydrogen peroxide (H₂O₂) và acid hypochlorous (HOCl), từ đó làm trầm trọng thêm tình trạng stress oxy hóa. Tình trạng có số lượng bạch cầu cao trong tinh dịch gây suy giảm nghiêm trọng chức năng tinh trùng, được phát hiện ở 10–20% nam giới vô sinh.
Rối loạn chức năng ty thể, yếu tố trung gian then chốt của stress oxy hóa
Ty thể là nguồn tạo ra các loại oxy phản ứng chính trong tinh trùng và cũng là bộ phận dễ bị tổn thương nhất trước stress oxy hóa, ROS gây ra hai dạng tổn thương chính đối với tế bào tinh trùng: phá vỡ tính toàn vẹn của màng tế bào, gây đứt gãy AND, quá trình peroxy hóa lipid làm giảm độ linh động của màng, từ đó ảnh hưởng đến khả năng di động của tinh trùng. Tổn thương DNA do oxy hóa bao gồm đứt gãy một hoặc hai mạch DNA, biến đổi base, và liên kết chéo giữa các chuỗi DNA, dẫn đến suy giảm tính toàn vẹn di truyền và tăng nguy cơ đột biến, có thể ảnh hưởng đến quá trình thụ tinh.
Peroxy hóa lipid và chức năng tinh trùng
Quá trình thoái hóa, oxy hóa làm suy giảm độ toàn vẹn cấu trúc và tính linh hoạt màng của các axit béo không bão hòa, mức Malondialdehyde tăng cao làm suy giảm thêm chức năng ty thể, gây ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng di động, mức năng lượng và khả năng thụ tinh của tinh trùng. Tổn thương màng tế bào cũng làm cản trở quá trình kết hợp giữa tinh trùng và trứng, khiến việc thụ tinh trở nên khó khăn hơn. Giảm tính linh hoạt của màng ngăn tinh trùng thực hiện phản ứng cực đầu (acrosome reaction), bước quan trọng để xâm nhập vào trứng. Các nhiễm khuẩn do vi khuẩn sinh độc tố, chẳng hạn như hemolysin và lipopolysaccharide, có thể phá vỡ màng tinh trùng và thúc đẩy quá trình oxy hóa phospholipid, làm trầm trọng thêm tình trạng stress oxy hóa. Do đó, màng tinh trùng trở nên yếu hơn, khiến tinh trùng dễ bị tổn thương bởi các loại ROS, từ đó làm suy giảm khả năng sinh sản. Sự tương tác phức tạp giữa quá trình peroxy hóa lipid, độc tố vi khuẩn và stress oxy hóa cho thấy sự cân bằng tinh tế cần thiết để duy trì sức khỏe và khả năng sinh sản của tinh trùng.
Các gốc tự do tác động lên kênh ion của tinh trùng như thế nào và ảnh hưởng ra sao đến chức năng của tinh trùng
Tế bào tinh trùng phụ thuộc vào sự điều hòa chính xác của các kênh ion để duy trì khả năng di động, quá trình trưởng thành và khả năng thụ tinh. Các gốc tự do, đặc biệt là các loại oxy phản ứng, đóng vai trò hai mặt trong quá trình phát triển của tinh trùng. Ở mức sinh lý, ROS rất cần thiết cho quá trình trưởng thành và phản ứng cực đầu của tinh trùng. Tuy nhiên, khi ROS được tạo ra quá mức sẽ dẫn đến stress oxy hóa, gây tổn thương các kênh ion của tinh trùng và làm suy giảm chức năng của chúng.
Kênh cation đặc hiệu của tinh trùng (CatSper) là một kênh ion canxi, giữ vai trò quan trọng trong hoạt hóa mạnh của tinh trùng. Các gốc tự do gây ra biến đổi oxy hóa trên các protein CatSper, ảnh hưởng đến chức năng của chúng, làm giảm khả năng di động và khả năng thụ tinh của tinh trùng.
Kênh proton phụ thuộc điện thế (Hv1) điều hòa pH nội bào bằng cách đẩy proton ra ngoài, một quá trình quan trọng cho sự trưởng thành của tinh trùng. ROS ức chế hoạt động của Hv1, khiến tế bào chất tinh trùng bị acid hóa và giảm khả năng di động.
Kênh kali của tinh trùng (KSper) giúp thoát ion kali, cần thiết cho sự tăng phân cực màng, trong giai đoạn trưởng thành. Stress oxy hóa làm thay đổi chức năng của KSper, dẫn đến giảm khả năng sống của tinh trùng và rối loạn điện thế màng, ảnh hưởng tiêu cực đến khả năng thụ tinh.


Nguyên nhân gây stress oxy hoá trong sức khoẻ nam giới

Vô sinh nam bị ảnh hưởng đáng kể bởi stress oxy hóa, yếu tố này chịu tác động bởi lối sống, tình trạng sức khỏe, và tiếp xúc với môi trường. Mặc dù ảnh hưởng của OS đối với sức khỏe sinh sản đã được xác nhận rõ ràng, đặc biệt trong các bệnh lý như giãn tĩnh mạch thừng tinh, ước tính có khoảng 37 triệu nam giới mắc vô sinh nam vô căn. Ở nhóm này, nồng độ các loại ROS cao và hệ thống chống oxy hóa suy giảm là tình trạng phổ biến, ngay cả ở những người có hình thái và khả năng di động của tinh trùng bình thường. Do đó, việc duy trì cân bằng oxy hóa được xem là yếu tố then chốt để bảo vệ sức khỏe sinh sản nam giới.
Các rối loạn mạn tính như bệnh huyết sắc tố, đái tháo đường, rối loạn chức năng tuyến giáp, và tăng homocysteine máu, liên quan đến thiếu hụt folate) đều góp phần đáng kể vào tổn thương oxy hóa của tinh trùng. Ví dụ, trong bệnh đái tháo đường, chuyển hóa glucose tăng cao dẫn đến tăng đường huyết, từ đó kích thích sản sinh quá mức các loại ROS. Sự mất cân bằng này gây rối loạn hoạt động ty thể và tăng gãy DNA tinh trùng, làm giảm khả năng thụ tinh.
Stress oxy hóa, trở nên trầm trọng hơn do các thói quen sinh hoạt không lành mạnh. Uống rượu làm suy giảm chức năng ty thể và gây phân mảnh DNA, trong khi hút thuốc lá làm tăng số lượng bạch cầu và mức độ các gốc oxy tự do trong tinh trùng. Chất lượng tinh trùng còn bị giảm sút bởi béo phì, chế độ ăn kém lành mạnh, và thiếu vận động thể lực, những yếu tố này đều góp phần gây viêm toàn thân và rối loạn chức năng ty thể.
Các chất ô nhiễm môi trường cũng đóng vai trò quan trọng trong việc gây tổn thương oxy hóa cho tinh trùng. Hóa chất công nghiệp, thuốc trừ sâu, và kim loại nặng tạo ra các gốc tự do làm rối loạn quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và chức năng ty thể. Quá trình sinh tinh bị ảnh hưởng nghiêm trọng bởi thuốc trừ sâu và các kim loại nặng như chì và cadimi, những chất này làm tăng mức ROS trong tinh hoàn.
Chất chống oxy hóa và vai trò của chúng trong việc chống lại stress oxy hóa
Stress oxy hóa thường liên quan mật thiết đến vô sinh nam do vai trò quan trọng của nó trong việc phá hủy tế bào tinh trùng. Chất chống oxy hóa có vai trò then chốt trong việc giảm thiểu stress oxy hóa, vì chúng giúp trung hòa các gốc tự do và bảo vệ tế bào tinh trùng khỏi tổn thương. Tuy nhiên, việc bổ sung chất chống oxy hóa cần được thận trọng. Nếu sử dụng không kiểm soát hoặc quá liều, chúng có thể làm mất cân bằng giữa quá trình oxy hóa và khử, vốn cần thiết cho các chức năng sinh lý bình thường của tinh trùng, như quá trình trưởng thành, hoạt hóa, và phản ứng cực đầu.
Nhiễm trùng đường sinh dục
Các bệnh lây truyền qua đường tình dục thường gặp như giang mai, chlamydia và lậu có thể kích hoạt các phản ứng miễn dịch và viêm, những yếu tố có vai trò quan trọng trong sức khỏe sinh sản. Tuy nhiên, các phản ứng này thường dẫn đến tăng sản xuất các gốc oxy tự do, gây ra tình trạng stress oxy hóa. Sự dư thừa ROS làm rối loạn chức năng tinh trùng, bao gồm giảm khả năng di động, tổn thương DNA và màng tế bào, từ đó làm suy giảm khả năng thụ tinh và tăng nguy cơ vô sinh nam.
Hệ vi sinh vật trong hệ sinh dục nam và stress oxy hóa
Nhiều loại vi sinh vật trong hệ sinh dục nam đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì sức khỏe niệu, sinh dục. Tuy nhiên, các nhiễm trùng và phản ứng viêm làm rối loạn sự cân bằng này có thể ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng sinh sản, các bệnh lây truyền qua đường tình dục như Chlamydia trachomatis, Mycoplasma, Trichomonas vaginalis và Neisseria gonorrhoeae thường xâm nhập vào cơ thể thông qua niệu đạo, gây viêm nhiễm và làm tổn thương môi trường sinh sản của nam giới.

Kết luận
Nhiễm khuẩn, viêm và stress oxy hóa là những yếu tố góp phần gây vô sinh nam, một tình trạng phức tạp làm tổn thương mô sinh sản và suy giảm chức năng tinh trùng. Các yếu tố này tương tác với nhau, tạo thành một vòng luẩn quẩn làm rối loạn quá trình sinh tinh, gây tổn thương ADN tinh trùng và thay đổi vi môi trường sinh sản, từ đó làm trầm trọng thêm tình trạng vô sinh. Bên cạnh việc ngăn ngừa sự mất cân bằng hệ vi sinh, duy trì sức khỏe sinh sản nam giới đòi hỏi phải phát hiện sớm các nhiễm khuẩn và điều trị kháng sinh kịp thời. Để giảm viêm và stress oxy hóa, cần áp dụng lối sống lành mạnh bao gồm chế độ ăn uống cân bằng, tập thể dục thường xuyên và hạn chế tiếp xúc với các chất ô nhiễm môi trường. Việc cải thiện khả năng sinh sản và sức khỏe sinh sản nam giới đòi hỏi một chiến lược toàn diện, kết hợp giữa thay đổi lối sống, giảm stress oxy hóa, kiểm soát nhiễm khuẩn và phục hồi hệ vi sinh vật đường sinh dục.

Tài liệu tham khảo
From Inflammation to Infertility: How Oxidative Stress and Infections Disrupt Male Reproductive Health.
Anastasios Potiris, Efthalia Moustakli, Alkis Matsas, Athanasios Zikopoulos, Eleni Trismpioti, Eirini Drakaki, Despoina Mavrogianni, Antonios Sfakianakis, Ioannis Tsakiridis, Themistoklis Dagklis, Athanasios Zachariou, Panagiotis Christopoulos, Ekaterini Domali Peter Drakakis and Sofoklis Stavros.
Metabolites 2025